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BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL VERSTEHEN – EINE KURZE EINFÜHRUNG

Harald H.Sitte, Medizinische Universität Wien
Harald H.Sitte, Medizinische Universität Wien
Ein kurzer Blick auf die Geschichte der Biotechno­logie

Erstmals sind Biologika in den 1980er Jahren auf den Markt gekommen, als die entsprechenden biotechnologischen Produktionsverfahren entwickelt waren.Biologische Arzneimittel sind in der westlichen Welt allerdings schon wesentlich länger bekannt.So impfte beispielsweise Dr.Jenner 1796 den Jungen James Phipps mit Kuhpocken, die er einer Kuhpockenpustel entnommen hatte.Sechs
Wochen später infizierte Jenner den Jungen mit Pockeneiter und er erwies sich als immun.

Eindrucksvoll wurde die Wirksamkeit dieses biologi­schen Arzneimittels in den folgenden gut 160 Jahren bewiesen, als die Welt aufgrund der Impfungen in den 60er Jahren für pockenfrei erklärt werden konnte.Heutzutage werden weltweit an die 200 biologische Arzneimittel zur Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie Krebs, multiple Sklerose oder Autoimmunerkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Psoriasis) erfolgreich eingesetzt.

Unterschiede biologische und chemische Arznei­mittel

Bedeutsam ist die Abgrenzung von biologischen zu den kleinen chemischen („klassischen“) Arzneimitteln: klassische Arzneimittel bestehen aus kleinen Molekülen und weisen verhältnismäßig einfache und stabile Strukturen auf.Ein chemisches Arzneimittel wie beispielsweise ein herkömmliches Schmerzmittel ist relativ leicht, aber in jedem Fall sehr genau zu charakterisieren.Die Inhaltsstoffe werden in einem festgelegten chemi­schen Prozess zusammengesetzt.Wird ein klassisches Arzneimittel nachgebildet, nennt man diese exakte Kopie „Generikum“.

Biologische Arzneimittel bestehen im Vergleich zu chemischen Arzneimitteln aus großen Molekülen mit komplexen und verhältnismäßig instabileren Strukturen.Die Herstellung erfolgt in einem biotechnologischen Verfahren mit Hilfe von dafür speziell vorbereiteten Organismen bzw. Zellkulturen, weshalb biologische Arzneimittel eine äußerst sensible Charakteristik aufweisen.

Beispiele für biologische Arzneimittel sind Impfstoffe (z.B.Impfstoffe gegen Grippeviren oder Pneumokokken), Hormone (z.B.Wachstumshormone, Insuline) oder Antikörper, die u.a.bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Nach dem Patentablauf von Original-Biologika kön­nen Nachfolgeprodukte hergestellt werden, die als „Biosimilar“ bezeichnet werden.Wie der Name sagt ist ein Biosimilar dem Original-Biologikum ähnlich, jedoch nicht gleich.Denn die Zelllinie eines Herstellers, aus denen das Produkt entsteht, ist so einzigartig wie auch der Herstellungsprozess.

Grundlagen der Herstellung

Das Herstellungsverfahren biologischer Arzneimittel umfasst viele Schritte und bestimmt maßgeblich
das Endprodukt.Jeder Hersteller eines biologischen Arzneimittels entwickelt und erforscht seine eigene einzigartige Zelllinie mit – entsprechend dem Therapieziel – genetisch modifizierten Zellen (sogenannte rekombinante Herstellung).Die nach­haltige Qualität eines Wirkstoffs hängt entscheidend von der eingesetzten Zelllinie ab, die sich auch nach Patentablauf nur im Eigentum des jeweiligen Herstellers befindet.

Im Zuge der Massenproduktion erzeugen die Zellen als „Bioreaktoren“ Proteine (Eiweißstoffe) in großen Mengen.Anschließend werden die Proteine in vielen aufwändigen Schritten geerntet, gereinigt und abgefüllt.Bedingungen wie Temperatur, Gefäß oder Dauer der Fermentation können das Endergebnis beeinflussen.

So können hier zum Beispiel Unterschiede im Glyko­sylierungsmuster 2 auftreten: Glykosylierung ist die Ausrüstung des biologischen Arzneimittels mit Zuckerseitenketten, die je nach Zelllinie variieren kann und die für die Eigenschaften des Arzneimittels von Bedeutung ist. Wichtig ist die konstante Überprüfung und Kontrolle der einzelnen Verarbeitungsschritte: in umfassenden Tests werden Qualität, Reinheit und Stabilität über­prüft.Eine gewisse Schwankungsbreite ist möglich, jedoch dürfen Abweichungen nachweislich keinerlei negativen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts haben.

Herausforderung monoklonale Antikörper

Ein biologisches Arzneimittel kann entsprechend dem oben Gesagten ein monoklonaler Antikörper sein.Das bedeutet, dass die gesamte Zelllinie aus einer gemeinsamen Mutterzelle stammt.Die Herausforderung der Herstellung von monoklonalen Antikörpern liegt in ihrer Größe und komplexen Struktur, da sie gegenüber den bislang zugelassenen Biologika oder Biosimilars um einen guten Faktor 10 größer sind.In Studien hat sich bereits gezeigt, dass Unterschiede im Glykosylierungsmuster eines biologischen Arzneimittels die Wirksamkeit des Medi­kaments beeinflussen können.

Zusammenfassung

Während ein Generikum sich zum Original identisch verhält, kann ein Biosimilar zum Original niemals gleich sein.Es gibt per se keine identischen Kopien, unter anderem aufgrund der einzigartigen Zelllinien und des komplexeren Herstellungsprozes­ses.Mit Hilfe von modernen analytischen Verfahren (z.B.der Strukturbiologie) können diese Details immer genauer aufgeklärt werden und dadurch werden wir Unterschiede und deren Bedeu­tung für die Behandlung von PatientInnen besser verstehen lernen.Am Ende sind es neben den Pro­dukteigenschaften viele Parameter auf Patientenseite, die mögliche Folgen einer Biologikum-/Biosimilarthe­rapie auftreten lassen: so sind neben der
Darreichungsform auch Dosierung und die Dauer der Anwendung von Bedeutung, ganz zu schweigen von individuellen Patientencharakteristika, die nicht vorhersehbar sind, weshalb eine genaue Beobachtung erforderlich ist.
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Wichtige Begriffe im Überblick

Biologikum des Originalanbieters: komplexes Molekül, das mittels biotechnologischer Verfahren aus lebenden Organismen hergestellt bzw.abgeleitet wird, in vergleichsweise großen klinischen Studien für alle Indikationen untersucht.Referenzarzneimittel für die Entwicklung von Nachfolgeprodukten, der Biosimilars

Bioidentical: wirkstoffgleich, da aus dem gleichen Her­stellungsprozess

Biosimilar: ähnliches, aber nicht identes Nachahmer­produkt des nicht mehr patentgeschützten Original- Biologikums

Biobetter: Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Biologikums, das in einem vollständigen Zulassungspro­zess Wirksamkeit und Unbedenklichkeit unter Beweis stellen muss.
Bild aus Crohnicle 2/2015

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